Роль хинолонов в антибактериальной терапии. Механизм действия, устойчивость микроорганизмов, фармакокинетика и переносимость

Профессор С.В. Сидоренко
Государственный научный центр по антибиотикам, Москва

Антибактериальные препараты группы хинолонов известны в медицинской практике достаточно давно. «Родословное дерево» хинолонов приведено на рисунке 1. Прототипным соединением всей группы является хлорохин. Первым представителем этой группы, внедренным в медицинскую практику в качестве антибактериального препарата в 1962 г., была налидиксовая кислота. Спектр действия налидиксовой кислоты ограничивается некоторыми грамотрицательными микроорганизмами, а область клинического применения – инфекциями мочевыводящих путей.

Толчком к интенсивному развитию всей группы послужило введение атома фтора в 6–е положение молекулы хинолонов. Первым клинически доступным фторированным препаратом явился норфлоксацин. Некоторые этапы развития фторхинолонов представляются весьма драматичным. Ряд препаратов, прошедших клинические испытания и допущенных к медицинскому применению, были отозваны из–за обнаружения серьезных побочных эффектов (тосуфлоксацин, тровафлоксацин, грепафлоксацин). Разработка некоторых препаратов была прекращена на различных стадиях доклинического и клинического изучения (в качестве примера можно привести один из наиболее интересных по своим микробиологическим свойствам препарат клинафлоксацин).

Несмотря на то, что в течение многих лет наличие атома фтора считалось обязательным условием проявления высокой антибактериальной активности, в последние годы появились активные соединения, не содержащие фтор в 6 положении (десфторхинолоны). Один из представителей этой группы гареноксацин находится на завершающих стадиях клинических испытаний.

Изложение основных свойств фторхинолонов несколько затрудняется отсутствием их общепринятой классификации. Предлагаемое некоторыми авторами разделение хинолонов на несколько поколений представляется недостаточно обоснованным, и не нашло общего признания. Чаще всего для группы препаратов, вошедших в практику после 1997 (начиная с левофлоксацина) применяют термин "антипневмококковые" фторхинолоны.

Зарегистрированные в Российской Федерации хинолоновые препараты приведены в таблице 1. Имеются определенные перспективы регистрации в обозримом будущем в РФ гатифлоксацина и гемифлоксацина.

Механизм действия хинолонов и резистентности микроорганизмов. Мишенью действия хинолонов являются бактериальные топоизомеразы – топоизомераза IV и ДНК–гираза, ферменты, осуществляющие изменение пространственной конфигурации молекулы ДНК на различных этапах ее репликации. Каждый из ферментов состоит из четырех субъединиц. Так ДНК–гираза состоит из двух субъедииц gyrА и двух субъединиц gyrB (соответствующие гены gyrА и gyrB). Топоизомераза IV – из субъединиц parC и parE (соответствующие геныparC и parE). Гены обоих ферментов локализованы на бактериальной хромосоме. Топоизомераза IV осуществляет разрезание на отдельные хромосомы формирующуюся в ходе репликации линейную молекулу ДНК. Одна из основных функций ДНК–гиразы заключается в снятии напряжения, возникающего впереди репликационной вилки в результате расплетения двойной спирали ДНК в ходе репликации. Ключевую роль в связывании ДНК с активным центром ДНК–гиразы играет молекула тирозина в 122 положении субъединицы А фермента. В присутствии АТФ ДНК–гираза осуществляет разрыв двухцепочечной молекулы ДНК, пропускает через образовавшийся промежуток двойную спираль и вновь сшивает разделенные нити. Таким образом, в молекулу ДНК вводится виток отрицательной суперспирализации и снимается топологическое напряжение, возникающее впереди движущейся репликационной вилки.

Модель действия хинолонов на примере связывания ципрофлоксацина с комплексом ДНКгираза ДНК приведена на рисунке 2 [1]. Хинолоны, обладая низкой аффинностью к свободным молекулам топоизомеразы или ДНК, проявляют высокое сродство к комплексу ДНКфермент. Участок связывания хинолонов с комплексом ДНК фермент получил название "хинолоновый кармана". Необходимо вновь подчеркнуть, что в формировании "хинолонового кармана" принимают участие все субъединицы фермента молекула ДНК. После попадания хинолона в карман продвижение ДНКгиразы вдоль молекулы останавливается, а затем останавливается и продвижение репликационной вилки. В результате происходит остановка всего процесса репликации. Кроме остановки процесса репликации в силу не совсем ясного механизма происходит образование разрывов двухцепочечной молекулы ДНК, с образованием разрывов связывают летальный эффект хинолонов.

Рис. 2. Модель хинолонового кармана [1].
А) Взаимодействие хинолонов с молекулой ДНК, находящейся в активном центре фермента. Участки разрыва двойной спирали отмечены стрелками. Препарат представлен в виде серых прямоугольников. Предполагаемые варианты: А(i) - встраивание молекулы хинолона между нуклеотидами; А(ii) - вытеснение цитозина.
В) Хинолоновый карман в молекуле ДНК-гиразы. Нити ДНК отмечены Ось ДНК перпендикулярна к плану рисунка. Выделены аминокислотные остатки в субъединицах А и В, критичные для взаимодействия с молекулой хинолона

Основным механизмом устойчивости к хинолонам является снижение аффинности препаратов к комплексу ДНК–фермент. Снижение аффинности происходит в результате спонтанных мутаций, приводящих к аминокислотным заменам в полипептидных цепях ДНК–гиразы или топоизомеразы IV. Для снижения аффинности к хинолонам значение имеют лишь мутации, возникающие на участках полипептидных цепей, входящих в состав хинолонового кармана. Участки получили название «область, детерминирующая устойчивость к хинолонам». Размер этой области у субъединицы А ДНК–гиразы кишечной палочки составляет около 40 аминокислот. При этом замены некоторых аминокислот приводят к наиболее выраженному снижению аффинности и, соответственно, к максимальному снижению чувствительности. Так у кишечной палочки замена серина в 83–м положении является наиболее частой мутацией, приводящей к формированию устойчивости.

Частота мутаций, скорее всего не зависит от воздействия фторхинолонов и составляет 106-1010. На фоне воздействия фторхинолонов in vitro или in vivo происходит лишь селекция устойчивых микроорганизмов в результате подавления размножения чувствительных. Вполне очевидно, что выживание мутантных штаммов возможно лишь в том случае, если уровень приобретенной резистентности окажется выше той концентрации препарата, на фоне которой велась селекция. Соответственно, чем выше концентрация препарата, при которой ведется селекция тем менее вероятно формирование устойчивости. При определенных концентрациях хинолонов селекции устойчивых мутантов вообще не происходит. Такие концентрации получили название"концентрации, предотвращающие мутации" (mutation prevention concentration MПК).

Поскольку топоизомеразы выполняют различные функции, то для подавления жизнедеятельности микробной клетки достаточно ингибировать активность только одного фермента, активность второго может сохраняться. Эта особенность объясняет тот факт, что для всех хинолоновых препаратов можно выделить первичную и вторичную мишень действия. Первичной мишенью является тот фермент, к которому данный хинолон проявляет наибольшее сродство.

У грамотрицательных бактерий наибольшее сродство хинолоны проявляют к ДНКгиразе, благодаря чему именно этот фермент является первичной мишенью их действия. У грамположительных ситуация менее однозначная изза существенных противоречий между результатами, получаемыми биохимическими и генетическими методами. При использовании биохимических методов оказывается, что у S.pneumoniae для большинства хинолонов первичной мишенью действия является топоизомераза IV, ситафлоксацин и клинафлоксацин обладают приблизительно одинаковой аффинностью к обоим ферментам. По данным, полученным с помощью генетических методов, у спарфлоксацина моксифлоксацина и гатифлоксацина первичной мишенью является ДНК гираза. Гемифлоксацин, ситафлоксацин и клинафлоксацин вероятно, обладают приблизительно одинаковым сродством к обоим ферментам [2-11].

В связи с наличием у хинолонов двух мишеней действия устойчивость к ним формируется ступенеобразно. После возникновения и селекции мутаций в генах фермента, являющегося первичной мишенью антибактериальный эффект проявляется за счет подавления активности фермента, являющегося вторичной мишенью. Если воздействие хинолонов на микроорганизм продолжается, то возможно возникновение и селекция мутаций во вторичной мишени и, как следствие, дальнейшее повышение МПК. У штаммов микроорганизмов с высоким уровнем устойчивости обычно обнаруживают несколько мутаций в генах обеих топоизомераз.

Считается, что фторхинолоны, обладающие приблизительно одинаковым сродством к обеим топоизомеразам, в наименьшей степени способствуют селекции устойчивости. Это связано с тем, что для формирования устойчивого штамма мутации должны произойти одновременно в генах обоих ферментов, вероятность же двойных мутаций существенно ниже, чем одиночных.

Устойчивость к фторхинолонам может быть также связанная с активным выведением этих препаратов. Активное выведение антибактериальных препаратов (в том числе фторхинолонов) из внутренней среды бактерий осуществляют сложные белковые структуры (транспортные системы, эффлюксные насосы efflux pumps), локализованные в цитоплазматической и внешней мембранах микробной клетки. Устойчивость, связанная с активным выведением наиболее широко распространена среди грамотрицательных бактерий. У грамположительных она встречается реже и, как правило, не достигает высокого уровня. Активному выведению в наибольшей степени подвержен норфлоксацин, в меньшей степени ципрофлоксацин и офлоксацин. Левофлоксацин, спарфлоксацин и другие новые фторхинолоны практически не выводятся.

Спектр антимикробной активности хинолонов. Данные о спектре и уровне активности хинолонов суммированы из ряда работ [1228]. Первый хинолон налидиксовая кислота, проявляет активность в отношении некоторых представителей семейства Enterobacteriaceae, прежде всего кишечной палочки, протея, клебсиелл. Спектр и уровень активности норфлоксацина существенно выше.

Пефлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин характеризуются значительной общностью микробиологических свойств, прежде всего сходной активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов. К препаратам высоко чувствительны все представители семейства Enterobacteriaceae, Haemophilus spp., Moraxella spp., Legionella spp., Neisseria spp. (МПК колеблется в пределах 0,03-0,5 мкг/мл). Менее чувствительны псевдомонады и другие неферментирующие микроорганизмы (МПК в пределах 2,0-8,0 мкг/мл). При этом необходимо отметить, что по уровню антиграмнегативной активности ципрофлоксацин несколько превосходит другие, даже наиболее новые фторхинолоны. Активность рассматриваемой группы хинолонов в отношении грамположительных микроорганизмов существенно меньше, так, в отношении стафилококков МПК колеблется в пределах 0,51,0 мкг/мл, а в отношении стрептококков (прежде всего пневмококков) и энтерококков в пределах 1,02,0 мкг/мл. Как будет указано ниже, такой уровень активности имеет ограниченное клиническое значение. Атипичные патогены (хламидии и микоплазмы) и анаэробы мало чувствительны. Некоторое клиническое значение имеет активность офлоксацина в отношении Chlamydia trachomatis.

Наиболее интересной и перспективной группой фторхинолонов являются так называемые "антипневмококковые"препараты. Препараты этой группы в целом отличаются повышенным сродством к топоизомеразам грамположительных бактерий и, как следствие существенно большей активностью. Причем в ряду левофлоксацин спарфлоксацин моксифлоксацин отмечается выраженное повышение активности. Если МПК левофлоксацина в отношении пневмококков только в 2 раза меньше, чем МПК ципрофлоксацина и офлоксацина и колеблется в пределах 0,5-1,0 мкг/мл, то для спарфлоксацина и моксифлоксацина этот показатель составляет 0,25 мкг/мл и меньше, а для клинафлоксацина (препарата, не вошедшего в медицинскую практику) и гемифлоксацина 0,06 мкг/мл. Важным свойством "антипневмококковых" хинолонов является их высокая активность в отношении атипичных патогенов (хламидий и микоплазм), для этих препаратов также характерно появление некоторой активности в отношении анаэробов, однако клиническое значение этого свойства не установлено. В отношении грамотрицательных микроорганизмов "антипневмококковые" препараты проявляют приблизительно такую же активность, как и другие фторхинолоны.

Распространение приобретенной устойчивости. Формирование приобретенной устойчивости к хинолонам описано практически у всех микроорганизмов, обладающих природной чувствительностью к этим препаратам. Однако распространение устойчивости среди некоторых микроорганизмов приобретает особое значение.

Устойчивость среди грамотрицательных бактерий. У грамотрицательных бактерий основной мишенью действия всех фторхинолонов является ДНКгираза; топоизомераза IV менее чувствительна. Соответственно, при селекции устойчивости как in vitro, так и in vivo вначале формируются штаммы с мутациями в генах ДНКгиразы, а затем и в генах топоизомеразы IV. Среди клинических штаммов грамотрицательных бактерий (Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter, Haemophilus, Neisseria и Moraxella), проявляющих сниженную чувствительность к фторхинолонам, чаще всего выявляют замену серина, находящегося в 83м положении ДНКгиразы, на какуюлибо другую аминокислоту (тирозин, фенилаланин, или изолейцин).

У грамотрицательных бактерий, в подавляющем большинстве случаев, выявляют полную перекрестную резистентность между пефлоксацином, офлоксацином, ципрофлоксацином, ломефлоксацином, левофлоксацином, спарфлоксацином, гатифлоксацином и моксифлоксацином. В отношении небольшого количества штаммов грамотрицательных бактерий, устойчивых к перечисленным препаратам, активность могут сохранять клинафлоксацин, ситафлоксацин и гемифлоксацин [29]. Некоторые уропатогенные энтеробактерии могут быть устойчивыми к норфлоксацину, но сохранять чувствительность ко всем другим фторхинолонам.

Перечисленные закономерности в формировании перекрестной устойчивости к фторхинолонам среди грамотрицательных микроорганизмов важны для планирования рациональной антибактериальной терапии и интерпретации результатов микробиологических исследований.

Среди грамотрицательных возбудителей инфекций дыхательных путей (H.influenzae, M.catarrhalis) устойчивость к фторхинолонам до настоящего времени является казуистикой и не имеет практического значения.

Для грамотрицательных микроорганизмов возбудителей внебольничных инфекций мочевыводящих путей устойчивость к фторхинолонам также не характерна. Так, среди уропатогенных E.coli в России частота устойчивости к налидиксовой кислоте не превышает 5,5%, а к ципрофлоксацину 2,2%.

Устойчивость к хинолонам описана среди возбудителей кишечных инфекций сальмонелл, шигелл и кампилобактерий, однако частота значительно варьирует в различных географических регионах.

Важной проблемой в ЮгоВосточной Азии является устойчивость к фторхинолонам N.gonorrhoeae, достигающая 3070% [32-36]. На территории России устойчивость гонококков к фторхинолонам до последнего времени не являлась значимой проблемой, однако недавно в Москве начали регистрировать штаммы гонококков со значительно сниженной чувствительностью к фторхинолонам (собственные неопубликованные данные). Эти наблюдения требуют пересмотра существующей практики лечения гонореи.

В отличие от возбудителей внебольничных инфекций, среди некоторых госпитальных патогенов частота устойчивости к фторхинолонам достигает значимого уровня, существенно сказывающегося на клинической эффективности этих препаратов. В первую очередь, речь идет о P.aeruginosa. Так, по данным Национальной системы по контролю за нозокомиальными инфекциями (США) в отделениях интенсивной терапии устойчивость к фторхинолонам среди этих микроорганизмов в среднем составляет 23% [30]. Высокий уровень устойчивости к фторхинолонам характерен и для других неферментирующих микроорганизмов. На территории России в отделениях реанимации частота устойчивости к ципрофлоксацину среди P.aeruginosa и Acinetobacter spp. варьирует от 13 до 53% [31].

Рост устойчивости к фторхинолонам в последние годы наблюдают и среди других грамотрицательных нозокомиальных патогенов. Достаточно часто устойчивость к фторхинолонам ассоциируется с устойчивостью к другим антибиотикам (аминогликозидам и bлактамам).

Устойчивость среди грамположительных микроорганизмов. Наибольшее значение грамположительных микроорганизмов имеет устойчивость к фторхинолонам S.pneumoniae, связана практически только с мутациями в генах gyrA иparC. Мутации в генах gyrB и parE существенного значения не имеют. Причем, чем больше мутаций присутствует в генах ДНКгиразы и топоизомеразы IV, тем выше значения МПК всех фторхинолонов.

Однако клиническое значение повышения МПК определяется не только микробиологическими параметрами, но и фармакокинетикой и фармакодинамикой препаратов (проблемы фармакодинамики будут рассмотрены в соответствующем разделе). При низких исходных значениях МПК конкретного фторхинолона даже после нескольких мутаций в мишенях действия и значительном повышении величины МПК препарат может сохранять клинически значимую активность. Таким образом, в результате нескольких мутаций штамм пневмококков может приобрести клинически значимую устойчивость к офлоксацину, но сохранить чувствительность к спарфлоксацину и моксифлоксацину, несмотря на повышение МПК этих препаратов. Величины МПК указанных препаратов в отношении S.pneumoniae, устойчивых к ципрофлоксацину и офлоксацину, как правило, менее 1 мкг/мл.

До недавнего времени проблема устойчивости пневмококков к фторхинолонам не рассматривалась как достаточно актуальная, несмотря на сообщения из отдельных географических регионов о выделении устойчивых штаммов. Так в Гонконге в 1998 г 5,5% штаммов проявляли сниженную чувствительность к левофлоксацину, а 2,2% к тровафлоксацину [37]. Однако наибольший резонанс вызвала публикация из Канады о росте резистентности к ципрофлоксацину от 0 в 1993 г до 1,7% в 1997-1998 гг. Среди пациентов старше 65 лет частота выделения устойчивых штаммов достигает 2,6%. Авторы связывают этот рост с общим увеличением потребления фторхинолонов в стране от 0,8 до 5,5 назначений на 100 человек населения в год [38].

Данных об устойчивости пневмококков к фторхинолонам на территории России ограничены, однако снижение чувствительности к офлоксацину не является редкостью. Так в Москве в 19992000 гг. снижение чувствительности к офлоксацину было обнаружено у 8%, единичные штаммы проявляют устойчивость к левофлоксацину, спарфлоксацину и моксифлоксацину [39].

Анализируя складывающуюся ситуацию, прежде всего, следует напомнить, что устойчивость пневмококков к левофлоксацину нельзя рассматривать изолированно от устойчивости к другим фторхинолонам. Селекция устойчивости, скорее всего, происходит на фоне применения фторхинолонов с низкой антипневмококковой активностью. Причем применяться они могут по показаниям, не связанным с инфекциями дыхательных путей. Основной причиной, вероятно, является широкое применение фторхинолонов при инфекциях мочевыводящих путей и другой локализации.

Учитывая изложенные факты, весьма обоснованными представляются рекомендации о замене при инфекциях дыхательных путей "старых" фторхинолонов на препараты, обладающие повышенной антипневмококковой активностью и низким потенциалом к селекции устойчивости, такие как левофлоксацин, спарфлоксацин и моксифлоксацин.

Фармакокинетика хинолонов. Фармакокинетические характеристики являются вторыми по важности после антимикробной активности параметрами, определяющими клиническую эффективность антибактериальных препаратов. Фторхинолоны, как группа антибактериальных препаратов, характеризуются высокой биодоступностью, большим объемом распределения, хорошим проникновением в ткани и низким связыванием с белками плазмы. Основные фармакокинетические константы наиболее распространенных фторхинолонов приведены в таблице 2.

Как следует из данных таблицы, биодоступность всех фторхинолонов превосходит 70%. Максимальная концентрация в сыворотке крови формируется через 1–2 ч, лишь у спарфлоксацина этот показатель достигает 4–5 ч, что, скорее всего, связано с низкой водорастворимостью препарата. Значения максимальной концентрации в сыворотке крови и площади под фармакокинетической кривой прямо пропорционально зависят от дозы препаратов. Высокие показатели объема распределения свидетельствуют о хорошем проникновении препаратов во внеклеточные пространства и внутрь клеток хозяина. Концентрации фторхинолонов внутри клеток, как правило, в несколько раз выше, чем в плазме крови. Сравнительно невысокие показатели связывания с белками плазмы не оказывают существенного влияния на эффективность препаратов.

Все фторхинолоны в той или иной степени подвергаются метаболизму в организме человека. В наибольшей степени метаболизму подвергается пефлоксацин (до 80%), однако его основной метаболит норфлоксацин в значительной степени сохраняет антибактериальную активность. Другие фторхинолоны метаболизируются в меньшей степени, но их метаболиты мало активны. Моксифлоксацин метаболизируется путем конъюгации.

Фторхинолоны различаются по механизмам экскреции почечный и внепочечный. В корректировке доз при почечной недостаточности нуждаются ципрофлоксацин, спарфлоксацин, офлоксацин и левофлоксацин.

Переносимость фторхинолонов. Фторхинолоны, в целом, относятся к хорошо переносимым антибактериальным препаратам. Прекращение лечения, связанное с развитием нежелательных реакций, отмечают не более чем у 13% пациентов [40]. Препараты отличаются высокой специфичностью к прокариотическим топоизомеразам, данных о связи отмечаемых при приеме фторхинолонов побочных эффектов с ингибицией эукариотических топоизомераз нет.

Среди побочных реакций чаще всего отмечают непереносимость со стороны желудочнокишечного тракта (35%), в 13% влияние на центральную нервную систему, проявляющееся в широком диапазоне нарушений (от снижения внимания до судорожных припадков) и связанное с ингибицией взаимодействия gаминомасляной кислоты с ее рецептором [41-43]. Редко наблюдают аллергические реакции, проявляющиеся в развитии сыпи, лихорадки, анафилаксии, интерстициального нефрита [40]. В редких случаях на фоне приема фторхинолонов наблюдают развитие фотодерматитов, обычно это осложнение связано с воздействием солнечного света или искусственным ультрафиолетовым облучением, в наибольшей степени характерно для ломефлоксацина и спарфлоксацина.

К крайне редким нежелательным реакциям относят тендениты и разрывы сухожилий (ахилловых). В эксперименте, у неполовозрелых животных наблюдают нарушения формирования хрящевой ткани. Однако анализ случаев применения фторхинолонов у детей по жизненным показаниям и при муковисцидозе не выявил ни в одном случае подобного эффекта [44-48]. Некоторые фторхинолоны (спарфлоксацин до 3%) вызывают аритмии и незначительное удлинение интервала QT на электрокардиограмме [49,50]. Этот эффект и, возможно, связанные с ним случаи внезапной смерти, послужили основанием для отзыва из медицинской практики грепафлоксацина.

Крайне редко отмечают случаи гепатотоксичности и лейкопении. Хотя данных о тератогенности фторхинолонов нет, их назначения у беременных следует избегать.

Заключение. По комплексу основных свойств (уровню и спектру антимикробной активности, фармакокинетике и переносимости) фторхинолоны следует рассматривать как препараты, пригодные для лечения широкого круга внебольничных и госпитальных инфекций. Результаты применения фармакодинамических методов для сравнительной оценки антибактериальных препаратов различных классов, а также опыт клинического использования фторхинолонов будут рассмотрены в следующей публикации.

Литература:

1. QuinoloneBinding Pocket of DNA Gyrase: Role of GyrB. Antimicrob. Agents Chemother. 2002, 46, 1805-1815.

2. Pan, X. & Fisher, L. M. (1999). Streptococcus pneumoniae DNA gyrase and topoisomerase IV: overexpression, purification, and differential inhibition by fluoroquinolones. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 43, 1129-36.

3. Morrissey, I. & George, J. T. (2000). Purification of pneumococcal type II topoisomerases and inhibition by gemifloxacin and other quinolones. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 45, Suppl. S1, 10-16.

4. Onodera, Y., Uchida, Y., Tanaka, M. & Sato, K. (1999). Dual inhibitory activity of sitafloxacin (DU6859a) against DNA gyrase and topoisomerase IV of Streptococcus pneumoniae. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 44, 533-6.

5. Yamada, H., Hisada, H., Mitsuyama, M., Takahata, M., Todo, Y., Minami, S. et al. (2000). BMS284756 (T3811ME), a desF(6)quinolone: selectivity between bacterial and human type II DNA toposiomerases. In Program and Abstracts of the Fortieth Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto, Canada, 2000. Abstract 753, p. 82. American Society for Microbiology, Washington, DC.

6. Morrissey, I. & George, J. (1999). Activities of fluoroquinolones against Streptococcus pneumoniae type II topoisomerases purified as recombinant proteins. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 43, 257985 9. Morrissey, I. & George, J. (1999). Activities of fluoroquinolones against Streptococcus pneumoniae type II topoisomerases purified as recombinant proteins. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 43, 2579-85.

7. Heaton, V. J., Ambler, J. E. & Fisher, L. M. (2000). Potent antipneumococcal activity of gemifloxacin is associated with dual targeting of gyrase and topoisomerase IV, and in vivo target preference for gyrase, and enhanced stabilization of cleavable complexes in vitro. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 44, 311-27

8. Fukuda, H., Kishii, R., Takei, M. & Hosaka, M. (2001). Contributions of the 8methoxy group of gatifloxacin to resistance selectivity, target preference, and antibacterial activity against Streptococcus pneumoniae. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 45, 1649-53

9. Pestova, E., Millichap, J. J., Noskin, G. A. & Peterson, L. R. Intracellular targets of moxifloxacin: a comparison with other fluoroquinolones. J. Antimicrob. Chemother. 2000, 45, 583-90

10. Bush, K. & Goldschmidt, R. Effectiveness of fluoroquinolones against Grampositive bacteria. Current Opinion in Investigational Drugs. 2000, 1, 22-30

11. Alovero, F. L., Pan, X., Morris, J. E., Manzo, R. H. & Fisher, L. M. Engineering the specificity of antibacterial fluoroquinolones: benzenesulfonamide modifications at C7 of ciprofloxacin change its primary target in Streptococcus pneumoniae from topoisomerase IV to gyrase. Antimicrob. Agents Chemother. 2000. 44, 3205.

12. Rolstore KVI, Ho DH, LeBlanc B, Streeter H, Dvorak T. In vitro activity of trovafloxacin against clinical bacterial isolates from patients with cancer. J Antimicrob Chemother 1997;39:S15-22.

13. Bauernfeind A. Comparison of the antimicrobial activities of the quinolones Bay 128039, gatifloxacin (AM1155), trovafloxacin, clinafloxacin, levofloxacin, and ciprofloxacin. J Antimicrob Chemother 1997;40:639-51.

14. Canton E, Peman J, Jimenez MT, Ramon MS, Gobernado M. In vitro activity of sparfloxacin compared with those of five other quinolones. Antimicrob Agents Chemother 1992;36:558-65.

15. Fu KP, Lafredo SC, Foleno B, et al. In vitro and in vivo antibacterial activities of levofloxacin, an optically active ofloxacin. Antimicrob Agents Chemother 1992;36:8606.

16. Neu HC, Chin NX. In vitro activity of the new fluoroquinolone CP 99219. Antimicrob Agents Chemother 1994;38:261-522.

17. Woodcock JM, Andrews JM, Boswell FJ, Brenwald NP, Wise R. In vitro activity of Bay 128039, a new fluoroquinolone. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:10-16.

18. Fuchs PC, Barry AL, Pfaller MA, Allen SD, Gerlach EH. Multicenter evaluation of the in vitro activities of 3 new quinolones, sparfloxacin, CI960, and PD 131628, compared with the activity of ciprofloxacin against 5,252 clinical bacterial isolates. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:76-46.

19. Neu HC, Fang W, Gu JW, Chin NX. In vitro activity of OPC17116. Antimicrob Agents Chemother 1992;36:131015.

20. Imada T, Miyazaki S, Nishida M, Yamaguchi K, Goto S. In vitro and in vivo antibacterial activities of a new quinolone, OPC17116. Antimicrob Agents Chemother 1992;36:5739.

21. Fuchs PC, Barry AL, Brown SD. In vitro activities of clinafloxacin against contemporary clinical bacterial isolates from 10 North American centers. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:127-47.

22. Wakabayashi E, Mitsuhashi S. In vitro antibacterial activity of AM1155, a novel 6fluoro8methoxy quinolone. Antimicrob Agents Chemother 1994;38:594-601.

23. Hosaka M, Yasue T, Fukuda H, Tomizawa H, Aoyama H, Hirai K. In vitro and in vivo antibacterial activities of AM1155, a new 6fluoro8methoxy quinolone. Antimicrob Agents Chemother 1992;36:2108-17.

24. Ednie LM, Jacobs MR, Appelbaum PC. Comparative activities of ciprofloxacin against grampositive and negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:1269-73.

25. Felmingham D, Robbins MJ, Ingley K, et al. In vitro activity of trovafloxacin, a new fluoroquinolone, against recent clinical isolates. J Antimicrob Chemother 1997;39(suppl B):439.

26. Cunha BA, Hussain Qadri SM, Ueno Y, Walters EA, Domenico P. Antibacterial activity of trovafloxacin against nosocomial grampositive and gramnegative isolates. J Antimicrob Chemother 1997;39(suppl B):29-34.

27. Brueggemann AB, Kugler KC, Doern GV. In vitro activity of Bay 128039, a novel 8methoxyquinolone, compared to activities of six fluoroquinolones against S. pneumoniae, H. influenzae, and Moraxella catarrhalis. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:15947.

28. Barry AL, Fuchs PC. Antibacterial activities of grepafloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, and fleroxacin. J Chemother 1997;9:916.

29. Brisse, S., D. Milatovic, A.C. Fluit, J. Verhoef, N. Martin, S. Scheuring, K. Kohrer, F.J. Schmitz //. Comparative in vitro activities of ciprofloxacin, clinafloxacin, gatifloxacin, levofloxacin, moxifloxacin, and trovafloxacin against Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Enterobacter cloacae, and Enterobacter aerogenes clinical isolates with alterations in GyrA and ParC proteins. Antimicrob.Ag. Chemother.,1999; 43:2051-2055.

30. SEMIANNUAL REPORT. Aggregated Data from the National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System June 2000. (www.cdc.gov/ncidod/hip/SURVEILL/NNIS.HTM.)

31. Сидоренко С.В., Страчунский Л.С., Ахмедова Л.И., Белобородов В.Б., Богомолова Н.С., Большаков Л.В., Дехнич А.В., Карабак В.И., Маликов В.Е., Поликарпова С.В., Руднов В.А., Яковлев В.П., Павлова М.В. Результаты многоцентрового исследования сравнительной активности цефепима и других антибиотиков в отношении возбудителей тяжелых госпитальных инфекций (программа "Micromax"). Антибиотики и химиотерапия. 1999. N.11, 7 13.

32. Knapp JS, Wongba C, Limpakarnjanarat K et al. Antimicrobial susceptibilities of strains of Neisseria gonorrhoeae in Bangkok, Thailand: 19941995. Sex Transm.Dis 1997; 24: 14-28.

33. Knapp JS, Mesola VP, Neal SW et al. Molecular epidemiology, in 1994, of Neisseria gonorrhoeae in Manila and Cebu City, Republic of the Philippines. Sex Transm.Dis 1997; 24: 27.

34. Kam KM, Wong PW, Cheung MM, Ho NK, Lo KK. Quinoloneresistant Neisseria gonorrhoeae in Hong Kong. Sex Transm.Dis 1996; 23: 10-38.

35. Zenilman JM. Update on Quinolone Resistance in Neisseria gonorrhoeae. Curr.Infect Dis Rep. 2002; 4: 14-47.

36. Tapsall JW. Surveillance of antibiotic resistance in Neisseria gonorrhoeae in the WHO Western Pacific Region, 1998. The WHO Western Pacific Gonococcal Antimicrobial Surveillance Programme. Commun.Dis Intell. 2000; 24: 14.

37. Ho PL, Que TL, Tsang D.NC, Ng TK, Chow KH, Seto WH. //Emergence of fluoroquinolone resistance among multiply resistant strains of Streptococcus pneumoniae in Hong Kong. Antimicrob. Ag. Chemother.,. 1999; 43:5: 1310-1313.

38. Chen DK, McGeer A, de Azavedo JC, Low DE. Decreased susceptibility of Streptococcus pneumoniae to fluoroquinolones in Canada. Canadian Bacterial Surveillance Network. N Engl J Med, 1999; 341:4: 233-239.

39. Sidorenko S.V., Grudinina S.A., Kotosova L.K..// Antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae recovered from respiratory tract infections (RTI) of inpatients in Moscow. 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Ag. Chemother., Toronto, 2000; Abstracts:

40. D.C. Hooper, J.S. Wolfson, Adverse effects, in: D.C. Hooper, J.S. Wolfson (Eds.), Quinolone Antimicrobial Agents, American Society for Microbiology, Washington, DC, 1993, pp. 489-512.

41. S. Hori, J. Shimada, Effects of quinolones on the central nervous system, in: D.C. Hooper, J.S. Wolfson (Eds.), Quinolone Antimicrobial Agents, American Society for Microbiology, Washington, DC, 1993, pp. 513-526.

42. Hori S., Shimada J., Saito A., Matsuda M. and Miyahara T. (1989) Comparison of the inhibitory effect of new quinolones on gammaaminobutyric acid receptor binding in the presence of antiinflammatory drugs. Rev. Infect. Dis., 11:S1397S1398.

43. Halliwell R.F., Davey P.G. and Lambert J.J. (1993) Antagonism of GABAA receptors by 4quinolones. J. Antimicrob. Chemother., 31:457-462

44. Zabraniecki L., Negrier I., Vergne P., Arnaud M., Bonnet C., Bertin P. and Treves R. (1996) Fluoroquinolone induced tendinopathy: report of 6 cases. J. Rheumatol., 23:516-520.

45. Ribard P., Audisio F., Kahn M.F., De Bandt M., Jorgensen C., Hayem G., Meyer O. and Palazzo E. (1992) Seven Achilles tendinitis including 3 complicated by rupture during fluoroquinolone therapy. J. Rheumatol., 19:1479-1481.

46. Machida M., Kusajima H., Aijima H., Maeda A., Ishida R. and Uchida H. (1990) Toxicokinetic study of norfloxacininduced arthropathy in juvenile animals.

Toxicol. Appl. Pharmacol., 105:403-412.

47. Schaad U.B. and Wedgwood J. (1992) Lack of quinoloneinduced arthropathy in children. J. Antimicrob. Chemother., 30:414-416.

48. Schaad U.B., Stoupis C., Wedgwood J., Tschaeppeler H. and Vock P. (1991) Clinical, radiologic and magnetic resonance monitoring for skeletal toxicity in pediatric patients with cystic fibrosis receiving a threemonth course of ciprofloxacin. Pediatr. Infect. Dis. J., 10:723-729

49. Dupont H., Timsit J.F., Souweine B., Gachot B., Wolff M. and Regnier B. (1996) Torsades de pointe probably related to sparfloxacin.

Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 15:350-351.

50. Jaillon P., Morganroth J., Brumpt I. and Talbot G. (1996) Overview of electrocardiographic and cardiovascular safety data for sparfloxacin. J. Antimicrob. Chemother., 37:161-167.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.

Генерация страницы 21.12.2024 15:41